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“人工牛黄原料的生产乱象起于1995年，，按照新标准重新审批核发了25家药品生产企业人工牛黄批准文号，并撤销136家药品生产企业原标准人工牛黄的药品生产批准文号。”河南利伟生物药业股份有限公司董事长薛家禄说，人工牛黄成品不让生产了，很多药品生产的工人就出来从事人工牛黄原料的生产。
“这只是缘由，。”薛家禄说，，国家政策一直不清晰、不明朗，，导致人工牛黄原料的生产近年来一直游走在灰色地带。
原料身份漂移不定
企业采购跟着感觉走
“人工牛黄原料生产的问题困扰业界这么多年，其核心就是两个方面：需不需要进行批准文号管理和需不需要经过GMP认证？”北京中医药大学教授林瑞超认为，与天然牛黄是多组分的单体药材不同，人工牛黄是8种成分生化产品混合的成药，这8种成分的质量要是有问题，人工牛黄生产企业纵有三头六臂的功夫，也很难保证人工牛黄的安全。
人工牛黄生产过程中使用的牛胆粉、胆酸、猪去氧胆酸、胆红素、胆固醇等5个主要原料均来源于牛、羊、猪的胆汁，综合提取加工而成。采集、收购工作由生产这些原料的加工者自由买卖，在采集、运输、加工、环保等环节有局限性，因而造成了目前人工牛黄生产原料使用的特殊性。现阶段，，这些产品既不属于中药材类，也不是生化药品类。
上述原料也并不是没有合法身份。统计显示，青海夏都医药有限公司独家拥有胆酸的批准文号；胆红素的批准文号被四川2家、重庆3家、山东2家的药品生产企业拥有；猪去氧胆酸拥有批准文号的江苏、四川各1家，但不是作为人工牛黄原料生产的，而是制剂生产的高熔点产品；胆固醇批准文号则被江苏、辽宁的2家企业拥有，但是为辅料用胆固醇，不生产人工牛黄用的胆固醇，牛胆粉则无批准文号。
有批准文号，为什么人工牛黄的生产企业不采购？对此，主要来自两个方面的因素。
。针对人工牛黄生产原料使用的问题，，“对于药品生产企业生产原料药所使用的原料，并无必须具有药品批准文号的规定，但其质量、采购和使用，应符合《药品生产质量管理规范》相关要求。”
二是由于这些原料都是来自动物脏器，受资源限制，这些拥有文号的企业其产品生产量小，供给能力远不能满足人工牛黄生产所需原料的市场需求。
“国内目前人工牛黄的需求应在500吨左右，组织生产销售的企业有10家左右，但是，竞争也很激烈。”但吉说，人工牛黄生产企业迫于成本的压力，无批准文号的原料成为人工牛黄生产企业的首选。“这些原料的质量如何，就得看企业的良心了。有社会责任感的企业，就会严格控制采购标准。”
生产资质众说纷纭
一位长期关注人工牛黄产业的业内人士张先生认为，食药监安函[2009]86号解决原料供给不足的问题，但是却没有解决原料的质量安全问题，“文中强调原料质量、采购和使用，应符合《药品生产质量管理规范》相关要求，但是并没有要求原料生产企业必须通过GMP。人工牛黄生产企业采购原料对供应商的审计就只能走形式了。从CFDA近年来的通报、公告看，通过GMP的药品生产企业都在执行上‘偷工减料’，想让一个化工企业执行没有认证约束的生产环境，谈何容易？”
“很多化工企业生产的原料其实都是从散户手里收购的，收购回来也不精制，混放在一起，编造手续后卖给人工牛黄生产企业。”薛家禄说，，对原料生产进行规范。
但是，现状不容乐观。
统计显示，目前生产人工牛黄原料且具备药品生产许可证、GMP证、没有批准文号的生产企业有3家，分别是河南利伟生物药业股份有限公司、安徽科宝生物工程有限责任公司、福建省仙游县南丰生化有限公司。这3家生产能力也不一样。河南利伟生物药业股份有限公司具备生产所有上述几个原料的条件和资格，安徽科宝生物工程有限责任公司、福建省仙游县南丰生化有限公司有部分生产条件和资格。市场上其他生产人工牛黄原料的企业都没有药品生产许可证和GMP证这两证，但有生产场地，常年能生产、仓储、检验、开票等相关条件的胆红素厂家有1～2家，牛胆粉厂家1～2家，胆酸厂家1～2家，猪去氧胆酸厂家2～4家，胆固醇厂家2～4家。
薛家禄坦言，河南利伟生物药业股份有限公司的原料在人工牛黄原料市场上的份额并不大，究其原因，没有“两证”的企业管理成本低，生产的原料价格自然低，人工牛黄生产企业宁愿采购小企业生产的原料，也不采购通过GMP、质量安全有保障企业生产的原料。
对于生产人工牛黄原料企业的资质，各地的准入门槛也不一样。湖北按药品生产企业进行申报，四川、浙江按农副产品加工进行申报，安徽按中药饮片进行申报，还有一些地方是按化工产品进行申报的。
“不同资质的企业，生产出来的原料肯定不一样，但是国家层面又没有明确，人工牛黄生产企业按照自己的理解各行其是，必然导致人工牛黄质量的参差不齐。”薛家禄说，人工牛黄，国家明确规定是按文号管理的中药，从其生产来看，符合中成药的生产过程。
2014年7月，CFDA发布《关于加强中药生产中提取和提取物监督管理的通知》，规定“中药提取是中成药生产和质量管理的关键环节，生产企业必须具备与其生产品种和规模相适应的提取能力……自2016年1月1日起，凡不具备相应提取能力的中成药生产企业必须停止生产。”
该通知允许外购的是《中国药典》2015年版一部目录“植物油脂及提取物”项下包括丁香罗勒油、八角茴香油、人参茎叶总皂苷等在内的47个品种。这其中并不包括生产人工牛黄所需的原料。
对此，薛家禄很不理解，人工牛黄明明就是各种提取物混合而成的中成药，为什么其原料生产不纳入中药提取物进行管理？
质量标准相对滞后
风险隐患难以发现
“部分人工牛黄生产企业之所以选择价格低、没有质量管理体系的企业生产的原料，现有的标准控制手段落后也是一个原因。”林瑞超说。
来自中国生化制药工业协会的一份资料显示：人工牛黄含量检测只对胆酸和胆红素进行测定，含量测定的方法是比色法，含量测定方法准确性不够，专属性不强。主要成分猪去氧胆酸、胆固醇、牛磺酸、牛胆汁均无含量控制。鉴别实验也只涉及到胆酸和胆红素、猪去氧胆酸、牛磺酸、牛胆粉的TLC鉴别。质量标准相对简单，导致产品检验虽然符合药典标准，但实际上产品质量不符合要求，在加工中成药后，严重影响药品的崩解、溶出和吸收，进而可能导致中成药质量的下降，甚至无效。
一段时间以来，中药材、中药饮片领域掺假使假现象严重，中药质量堪忧。为加大中药材、中药饮片的质量管理，。但是作为大宗药材，人工牛黄的抽检相对较少，通过搜索国家药品质量公告、文献资料，除2013年第四期药品质量公告涉及人工牛黄“身影”外，。
“人工牛黄在成药方剂中分布广、用量大，而其原料的生产又是‘暗流涌动’，。”林瑞超说，在现有技术手段与行政手段不能对人工牛黄质量安全进行有效控制时，药品生产企业难免不会产生侥幸的冲动。
版权声明：本文来源于《中国医药质量》杂志2017年第2期，作者和中国医药质量杂志社授权中药大品种联盟（BBTCML）发布，作者：简闻。编辑：轻安。欢迎转载，转载请标注作者及出处。
