清华大学张希教授与首都医科大学孙志伟教授合作:一种基于超分子化学的高效低毒的化疗新策略

为此，在国家自然科学基金委的资助下，清华大学化学系张希教授与首都医科大学公共卫生学院孙志伟教授合作，提出了“超分子化疗”的新概念，致力于利用超分子化学的策略，降低化疗药物对正常细胞的毒性，并提高其抗癌疗效。

超分子化疗从临床抗癌药物出发，采用超分子主体与药物客体结合，通过主客体相互作用，构筑超分子抗癌药物。当药物分子被包结在主体空腔内时，它对正常细胞的毒性显著降低。更为重要的是，肿瘤内环境会过度表达一些特有的标志物（如精胺等），利用这些肿瘤标记物与主体的竞争性结合，抗癌药物可以在癌细胞内可控地释放，从而选择性地恢复抗癌活性。由于精胺等肿瘤标记物是癌细胞生长所必须的物质，在药物活性恢复的同时，标记物的消耗可以进一步增强药物的药效，最终实现高效低毒的目的。

2016年，他们首先以二甲基紫精作为模型药物，验证了“超分子化疗”概念的可行性。如图1 所示，他们采用超分子主体葫芦[7]脲结合二甲基紫精，构筑稳定的1:1主客体复合物。由于二甲基紫精被包裹进主体空腔中，它对正常细胞的毒性被显著降低。在肠癌和肺癌中过度表达的精胺，可以与葫芦[7]脲发生主客体复合，其结合能力与二甲基紫精相当。因而，依靠过表达的浓度优势，精胺可以将二甲基紫精从主体空腔中竞争释放出来，使其在癌细胞内恢复抗癌活性。更有趣的是，二甲基紫精与葫芦[7]脲的主客体复合物明显表现出比单独的二甲基紫精更强的抗癌活性。考虑到葫芦[7]脲本身几乎无毒，而精胺是癌细胞增殖和分裂不可或缺的物质，因此，药物的释放和精胺的消耗共同作用导致了抗癌活性的增强。（参见陈月月、黄泽寰等ACS Appl. Mater. Interfaces, 2016, 8(35), 22780-22784）

图1以二甲基紫精为模型药物验证超分子化疗的可行性

2017年，在前面工作的基础上，他们将“超分子化疗”首次运用到临床抗癌药物当中，如图2所示，采用葫芦[7]脲来结合第三代顺铂类抗癌药---奥沙利铂，实现了超分子化疗的根本目的。奥沙利铂是一种肠癌的特效药，它与葫芦[7]脲的主客体复合，大幅度降低了它对肠正常细胞的毒性。奥沙利铂与葫芦[7]脲的结合常数在106 M-1，结合能力与精胺相当。在肠癌细胞内，过度表达的精胺可以通过浓度优势，将奥沙利铂从葫芦[7]脲中竞争释放出来，从而实现对肠癌细胞的选择性杀伤。更重要的是，奥沙利铂与葫芦[7]脲复合得到的超分子药物展现出比原药更强的抗癌活性，增强幅度超过了10%。为了研究活性增强背后的机理，他们通过测定精胺合成酶的浓度，间接地证明了超分子药物可以更显著地降低癌细胞内的精胺浓度，从而促进癌细胞的凋亡，增强了药物的抗癌活性。这项研究工作表明：“超分子化疗”有望应用在精胺过度表达的癌症（如肠癌、肺癌等）治疗。（参见陈月月、黄泽寰ACS Appl. Mater. Interfaces, 2017, 9(10), 8602-8608，被选为ACS Editors’ Choice）

图2基于葫芦[7]脲构筑的高效低毒超分子化疗体系

2018年初，他们再次将“超分子化疗”拓展到了羧基化柱[6]芳烃的超分子主体当中（图3）。基于类似的策略，羧基化柱[6]芳烃与奥沙利铂的主客体复合，不仅显著地降低了其对正常细胞的毒性，而且抗癌活性比单独使用奥沙利铂增强了约20%。在这项工作中，抗癌活性的增强，不仅细胞水平上得以实现，并且在裸鼠动物模型上同样得到了验证。在超分子化疗中，药物在癌细胞中的释放效率，取决于肿瘤标志物与超分子主体的竞争结合能力。这一体系中，奥沙利铂与羧基化柱[6]芳烃的结合常数为104 M-1，而生理条件下被质子化的精胺，可以通过多重静电相互作用，与带有负电荷的羧基化柱[6]芳烃结合常数高达107 M-1。基于三个数量级的优势，精胺可以将奥沙利铂定量地竞争置换出来，使其抗癌活性得以彻底恢复。同时，羧基化柱[6]芳烃同样可以消耗精胺，共同促进抗癌效果的增强。这项工作进一步展现了超分子化疗的应用前景，可以预见更多含负电荷的超分子主体有望被应用到超分子化疗中。（参见郝奇、陈月月等ACS Appl. Mater. Interfaces, 2018, 10(6), 5365-5372）

图3基于羧基化柱[6]芳烃构筑的高效低毒超分子化疗体系

最近，为了解决超分子药物长循环较差的问题，他们最近提出了“超分子聚合物化疗”新方法。如图4所示，他们将葫芦[7]脲与聚乙二醇偶联聚合起来，构筑了一种主链型聚葫芦[7]脲。通过聚葫芦[7]脲与奥沙利铂的主客体复合，奥沙利铂的长循环效果显著改善。同样地，聚合物型超分子药物可以起到降毒增效的效果，这一结论在裸鼠模型中也得到确证。考虑到超分子化学、聚合物化学和药物化学的结合，能够产生多种新颖结构与功能，超分子聚合物化疗具有巨大的发展空间，有可能丰富超分子化疗的内涵。（参见陈浩、陈月月等Biomaterials, 2018, ASAP, DOI: 10.1016/j.biomaterials.2018.02.051）

图4基于聚葫芦[7]脲构筑的超分子聚合物化疗体系

论文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961218301510